晚期结肠癌的综合治疗

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　　作者：汪建平/王磊 来源：《中国实用外科杂志》1998年(第18卷)第11期

　　【摘要】目的：晚期结肠癌在临床上相当常见。在美国,大肠癌的发病率仅次于肺癌,每年新发现的大肠癌病人达15万例左右,其中1/4-1/3发现时已为晚期[1]。结肠癌的临床表现隐瞪,症状缺乏特异性,处于早期阶段时常被忽视,约有30%的病人在作出临床诊断时已发展到晚期。所谓的晚期结肠癌,它是一个相对概念,是指肿瘤处于疾病发展的晚期阶段,主要指我国肿瘤TNM分期的第N期,即肿瘤已有肝、肺、脾、肾等的远处转移;有腹膜的广泛转移;有远处淋巴结的转移扩散,如左锁骨上或肠系腻淋巴结根部的广泛转移而无法全部切除者或病灶已广泛浸润邻近组织和器官已无法全部切除者。此类病人已失去根治性手术治疗机会,中位生存期只有8~13个月,现就此类病人的综合治疗现状作一概述。

　　【关键词】晚期结肠癌 综合治疗 肝转移瘤 大肠癌

　　汪建平教授提出的直肠癌治疗理念荣获国际进步奖

晚期姑肠癌的手术治疗现状

　　绝大部分晚期结肠痛病人已失去根治性手术治疗时机,但手术切除瘤体仍是病人获得长期生存的唯机会,手术主要包括结肠癌原发病灶的切除及转移病灶的切除。

结肠癌原发病灶的手术

　　结肠癌发展到晚期。局部并发症明显增多,如肿瘤体积不断增大,向肠腔内生长可造成结肠梗阻,肿瘤破溃后出现下消化道出血,肿瘤向外侵透肠壁后造成穿孔及向周围邻近脏器转移,临床上以卵巢、肾脏、膀胱、肝脏、十二指肠及腹膜等部位的转移为多见。对于以上情况,治疗比较棘手,手术死亡率高,术后并发症多,预后差。以往常采取消极保守的态度,现在因为手术技术及團手术期处理水平的提高,多主张在病人全身情况许可的情况下,扩大整块切除原发病灶及浸润的脏器、区域淋巴结;对于梗阻性结肠癌常常采用一期切除吻合法,只是对情况较差的病人才采用 Hartmann术式成单纯结肠造口术。Lu报道对68例不能治愈的晚期结肠癌中的63例施行了手术治疗(包括57例原发肿瘤的站息性切除与6例肠短路手术,另5例因广泛的肝转移而未行手术,结果发现姑息性切除组病人平均生存时间为10.6个月,而短路手术组却只有3.4个月).

结肠癌转移病灶的手术治疗

　　肝脏是结肠癌最常见的转移部位,晚期结肠癌的肝转移率高达50%~70%,结肠癌在得以确诊时就已经有20%~40%的病人发生肝转移。其它常见的转移部位有肺、脑、骨等。尸检时上述各部位的发生率分别为25%~40%、5%~10%、1%。孤立性结肠癌转移灶是手术切除的良好适应证,它是病人获得长期生存机会的唯一手段。以常见的肝转移为例,结肠癌肝转移的自然生存期是7~13个月,5年生存率不足3%，肝切除术后的中位生存期为3年,5年生存率达25%~40%3);手术方式应根据肿瘤部位、大小、数目面行楔形、肝段、肝叶或半肝切除,肝转移瘤>3个或肿瘤侵袭肝脏体积>50%时预后较差;若多发病灶尚可切除,其长期生存机会仍可望较不切除者大些。肝转移灶切除术后约有65%~80%的病人再次复发,如果病情允许,仍可进行肝转移灶的切除术。Que等报道21例肝转移瘤切除术后复发再行手术,4年生存率达43%,与首次肝切除术的疗效相当。孤立性肺、脑转移瘤的切除也会取得良好的效果。

晚期结肠癌的化疗

　　自196年首次合成5-FU以来,它就占居着结肠癌化疗的主导地位。5-FU抗肿瘤的作用机理是它可在体内转化为5-氟脲嘧啶脱氧核阻斷脲嘧啶脱氧核苷转变为胸腺嘧啶脱氧核苷,)而影响DNA的合成,导致细胞的损伤和死亡,它对晚期结肠癌的有效率为20%,一般缓解期为2-6个月。联合化疗具有提高药物疗效、缓解耐药性等优点,临床上大多是在5-FU的基础上加用氨甲嗪呤( methotrexate，MTx)、长春新碱( vincristine,vcR)、丝裂霉素(mito-myin,MMC)、阿糖胞苷( cytosine,Ana-c)、甲环亚硝脲( semustine,M-CCNU等药物,如 Moertel等于1975年提出的MOF方案(5-FU+vCR+Me-CCNU,治疗结肠癌的有效率为43.5%,但在联合用药时,药物的毒副作用也明显增加。

　　近年来,5-FU与生化反应修饰剂合用治疗结肠癌引起国内外学者的广泛关注。5-FU与四醛甲氢叶酸( (leucovorinn)合用是目前治疗晚期结肠癌的最受青睐的方案。研究表明,肿瘤细胞内大量甲醛四氢叶酸的存在可促使5-FU的活性代谢物5-氟原嘧啶脱氧核苷酸(5- Fdump)与胸苷酸合存酶(TS)共价结合成三元复合物,从而加强5-FU的抗肿瘤作用,常用给药方法为5-FU350-600mg/(m2d)+甲醛四氢叶酸20mg/(m2·d)(小剂量)或甲醛四氢叶酸200mg/(m2d)(大剂量),连用5天为1个疗程。每月1个疗程,此方案治疗晚期结肠癌较单用5-FU疗效可提高1倍(23%:11%)5),但病人中位生存期并无明显延长。

　　美国国立卫生研究院在1990年将此方案推荐给对 Dukes C期大肠癌的治疗。欧洲抗癌协会对1310例晚期结肠癌病人采用5-FU+MTX方案,5FU60mg/kg+MTX40mg/m2,持续48小时静脉点滴,1周1次,治疗2周,2~3周后重复治疗,结果治疗组也较单用5-FU组疗效提高1倍左右(21%:10%),中位生存期也有所延长(12.5个月:9.3个月)。 wadler6统计1990-1991年发表的5-FU联用IFN治疗晚期结肠癌162例,总反应率为26%~ 63%。常用方法为5-FU375~750kg/m2,第1~5天连续24小时静滴,第15天起改为每周1次静滴IFN500~900万单位皮下注射,每周3次。美国东部肿瘤研究协作组组织6个单位治疗晚期结肠癌38例”,其中31例有肝转移,20例有两处以上组织受侵,平均治疗8个月,结果1例完全缓解,14例部分缓解,总有效率为42%,21例存活超过1年。其它生化反应修饰剂还有胸腺嘧啶核苷、N一磷酸醅氨酚一L-天门冬氨酸盐(PALA)等。

　　结肠癌肝转移灶的局部化疗近年来受到广泛关注。病人虽可通过肝切除术取得良好的效果,但70%的肝转移瘤是多发性的,手术难以根治,以5-FU为主的全身化疗的有效率只有20%,一般缓解期为6个月。 Clarkson等于1962年首先尝试肝动脉化疗(HAC)治疗大肠癌肝转移,因HAC具有瘤体局部血药浓度高,化疗药物经肝脏代谢后全身毒副作用少等优点,广泛用于临床,发现5-FU或FUDR经肝动脉化疗的反应率较全身化疗明显升高(45%:20%)般缓解期也明显延长(16个月:6个月)。

　　AenMersh等报道100例大肠癌肝转移病人,将其完全随机地分为5-FU肝动脉化疗组与5-FU全身化疗组,结果发现前组病人平均生存时间明显延长(405天:226天),同时生活质量也明显提高,但病人的中位生存期并无明显延长。因HAC不能有效地控制肝外转移,36.5%~50%接受HAC的病人可出现肝外复发,最常见的部位是肺。因此,为了延缓或防止肝外转移,应在行HAC时联合全身化疗。

　　对于外科方法难以治意的结肠癌肝转移病人,也可采用肝动脉化疗栓塞的方法,可使肝癌病灶受到缺血与细胞毒性药物的双重作用,提高肿瘤细胞对化疗的反应率。Lang9等报告46例结直肠癌肝转移行化疗栓寤,用碘油加ADR,最多者用6次,每次相隔6周,8例病灶完全消失,仅6例病人在放射影像学上无改变,其余均有改变,中位生存时间12-18个月,有7例病人生存2年以上,因为转移瘤周围侧支循环的再通,需多次化疗栓塞,病人若能耐受3次以上的肝动脉化疗栓塞,将会取得较好的疗效。

晚期结肠癌的其它治疗方法

　　因结肠肿瘤较直肠肿瘤易于局部彻底切除,临床上少有结肠癌辅助放疗的报道,对于局部固定无法切除的晚期结肠癌病人,放疗能级解症状,减轻痛苦。也有极少部分病人以姑息放疗为目的,收到根治性放疗的效果。有些病人治疗前检查认为肿瘤严重外侵。

　　缺乏手术指征,经放疗后得到手术切除的机会。同时,对结肠癌转移灶的放疗也得到临床上的肯定,对脑、肺、肝等转移灶采用放疗,疼痛缓解率达80%~90%,有效率为50%~90%,但长期效果较差。

　　早在70年代,非特异性免疫刺激剂卡介苗就用于结肠癌的治疗。90年代,左旋咪唑与5-FU合用成为治疗中晚期结肠癌的标准疗法。LL-2、干扰素、单克隆抗体17-1A等的临床应用均得到一定效果。各种免疫疗法在临床上的推广应用还有待于进一步的研究。

　　基因疗法治疗晚期结肠癌尚处于实验阶段,结肠癌在细胞因子基因治疗、自杀基因治疗、抑癌基因治疗及反义基因治疗方面均取得极大进展,结肠癌的基因治疗有着良好的应用前景,为结肠癌的彻底治愈带来希望。

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• 肠癌根治术中性功能的保护
• 直肠癌根治术后局部复发的治疗对策