低功率聚焦超声对骨/软组织肿瘤化疗增敏作用的临床观察

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　　作者：李鼎峰/李静/盖绿华/杨武威 /周洁敏 来源：《山东医药》2008年

　　[摘要]目的 选择9例骨/软组织肿瘤患者化疗同时进行了低功率高强度聚焦超声(HIFU)治疗,通过临床症状、实验室检查、影像学变化、并发症情况等观察HIFU的治疗效果。治疗后部分患者临床疼痛症状减轻、ECT检查显示HIFU治疗区内组织呈凝固性坏死表现,未出现治疗相关性皮肤损伤神经损伤及血生化指标异常等不良反应出现。认为对骨/软组织肿瘤化疗同时通过聚焦超声对其增敏,有可能进一步提高疗效,为既往化疗耐药或传统意义上对化疗不敏感肿瘤提供一种新的治疗策略。

　　[关键词]高强度聚焦超声 骨肿瘤 化疗增敏

　　[中图分类号]R738.3 [文献标识码] B [文章编号]1002-2660X(2008)37-0053-02

　　高强度聚焦超声(HIFU)是一项非侵入性外科治疗新技术,利用超声波的可聚焦性以及所产生的热效应和非热效应发挥治疗作用。研究显示,聚焦超声非热效应可以改善细胞膜对药物的通透性,增加细胞内的药物浓度,同时还有逆转肿瘤多种耐药的作用。本研究旨在通过临床观察,初步了解低功率聚焦超声对肿瘤的化疗增敏作用。

1、资料与方法

1.1临床资料 2006年7~11月,我科与骨科协作,对9例实施低功率聚焦超声增敏化疗治疗骨/软组织肿瘤患者做了一些初步的临床观察。9例骨/软组织恶性肿瘤患者均经病理诊断明确证实,初次化疗患者4例,既往化疗耐药的患者5例。男4例、女5例,年龄6~68岁、中位年龄28岁,KPS评分60~80分;包括骨肉瘤3例(左胫骨上段、右胫骨上段、右胫骨下段各1例)、滑膜肉瘤3例(右前臂、右腋窝、左耻骨各1例)、左髂骨软骨肉瘤1例、骶尾部纤维肉瘤1例、骶尾部脊索瘤1例。伴有轻、中、重度疼痛各1例。

1.2治疗方法 低功率聚焦超声治疗使用重庆海扶公司的JC型HIFU设备。化疗方案均为PA方案(顺铂90mg/m2、表阿霉素60~80mg/m2,均为动脉泵入)。常规术前准备,治疗区的确定是根据肿瘤手术切除的原则,骨肿瘤治疗范围:肿块及其周围2cm的正常软组织和5cm的正常骨组织,软组织肿瘤治疗范围:肿块及其周围2cm的正常软组织,治疗中给予咪唑安定+芬太尼镇静止痛,保持患者处于安静状态,通过超声实时监控,在化疗同时进行低功率聚焦超声治疗,低功率辐照(功率为正常治疗剂量的50%以下),HIFU治疗时间延长至化疗结束后0.5~1.5h。

1.3观察指标 患者低功率聚焦超声化疗增敏治疗中生命体征,治疗前后血生化指标、肿瘤影像学改变(CT、ECT、MRI),患者主诉症状变化以及可能出现的不良反应。根据NCI评价标准,评价肿瘤客观疗效。目标病灶的评价,完全缓解(CR):所有目标病灶消失;部分缓解(PR):基线病灶长径总和缩小≥30%;进展(PD):基线病灶长径总和增加≥20%或出现新病灶;稳定(SD):基线病灶长径总和有缩小但未达PR或有增加但未达PD;非目标病灶的评价,CR:所有非目标病灶消失和肿瘤标志物水平正常;SD:一个或多个非目标病灶和(或)肿瘤标志物高于正常持续存在;PD:出现一个或多个新病灶和(或)存在非目标病灶进展。

2、结果

2.1治疗情况9例患者共进行13周期低功率聚焦超声增敏化疗,其中行3周期治疗1例,2周期治疗2例,1周期洽疗6例。化疗均为动脉灌注化疗,化疗时间2.5~5h;HIFU治疗主要治疗参数:治疗频率0.8MHz,焦距146mm,治疗功率20~140Wcm2,中位功率60W/cm2,治疗时间3.5~6.0h,低功率聚焦超声治疗期间实时监测未发现治疗区出现显著的粗点状及大范围的超声回声增高。

2.2治疗效果8例可通过影像学评价疗效,PR 1例,SD 7例,未发现肿瘤进展。5例治疗前自觉局部肿胀的患者,4例自述有不同程度减轻;1例治疗前轻度疼痛的患者,治疗后疼痛消失;1例治疗前重度疼痛的患者,治疗后吗啡控释片服用剂量下降30%。

2.3不良反应9例患者治疗过程中生命体征平稳,6例出现一过性治疗区皮肤中度疼痛,1例术后出现治疗区一过性肿胀,治疗后3d完全消退。未出现治疗相关性皮肤损伤、神经损伤及血生化指标异常等不良反应。

3、讨论

　　HIFU临床应用近10a,对于实体肿瘤以及血管的直接破坏作用已经被众多学者实[1-2] 。但是化疗增敏的临床研究并不多,从机制上分析,聚焦超声增敏化疗的理论依据是合理的,一方面,热效应可以发挥热疗增敏的效应;另一方面,研究认为非热效应(空化效应、机械效应)可以改善细胞膜对药物的通透性,增加细胞内的药物浓度,并有逆转肿瘤多种耐药的作用[3];同时对肿瘤细胞也有一定直接的机械损伤作用,因此在对骨/软组织肿瘤化疗同时通过聚焦超声对其增敏,有可能进一步提高疗效,为既往化疗耐药或传统意义上对化疗不敏感胂瘤提供一种新的治疗策略。

　　本研究希望探讨另外一种化疗增敏的方式,即低功率聚焦超声的增敏作用,通过降低功率,控制聚焦超声增敏功率为治疗性功率的1/3~1/2,在一定程度上降低聚焦超声热效应对肿瘤化疗的影响,通过临床应用观察,初步了解低功率聚焦超声非热效应在化疗增敏方面作用。结果显示,HIFU增敏化疗在治疗骨/软组织肿瘤方面是安全有效的,具有可操作性,8例可评价疗效的患者均为临床获益。与传统热疗增敏相比,低功率聚焦超声增敏方式具有以下特点:具有空化效应和机械效应等非热效应的增敏机制,三维立体适形治疗,可适用于不同大小和形状的肿瘤,对正常组织损伤小,患者耐受性好,安全、可靠、并发症少。但是,目前观察病例数较少,客观疗效还需要大样本的临床研究。此外,聚焦超声增敏化疗时功率的选择、增敏治疗时间等问题还需更多临床资料总结,目前,聚焦超声非热效应机制的研究已经引起越来越多学者的关沙,包括肿瘤逆转耐药、药物定向导入等。相信随着各项研究的不断深入,HIFU能够展示出更为广阔的发展应用前景。

　　[参考文献]

　　[1] Yang R, Reilly CR, Rescorla FJ, et al. High-intensity focused uit-resound in the treatment experimental liver cancers [J]. Arch Surg1991,126(8):1002-1009.

　　[2]关利铭,王志彪,伍烽,等.高强度超声对兔肝肿瘤血管的破坏作用及数字减影血管造影变化[J].中华超声影像学杂志,2001,10(2):121-123.

　　​[3] Sundaram J, Mellein BR, Mitragotri S. An experimental and theo-retical analysis of ultrasound-induced permeabilization of cell mem-branes[J]. Biophysical J,2003,84(5):30873101.(收稿日期:200808-11)

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