以介入化疗为基础的股骨远端恶性肿瘤综合治疗

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作者：李鼎锋/刘铖/周举/崔秋/刘耀升等

　　来源：《中国肿瘤临床与康复》2009年3月

　　【摘要】目的：探讨皮下埋置式(Subcutaneous Implantable Delivery System，SIDS)动脉化疗应用于股骨远端恶性肿瘤(Distal Femur Neoplasms， DFN)的临床效果。方法：自2002年3月至2006年12月，共系统治疗DFN 39例。其中骨肉瘤33例、恶性纤维组织细胞瘤6例，所有患者均采用以SIDS动脉介入化疗为策略的新辅助化疗，化疗后绝大数患者采取定制人工假体置换。结果：随访24-150个月，肿瘤对化疗的反应：骨痛缓解率 97%，骨病变的影像学较显著改变为 74%，病理中重度以上化疗反应占87%。31例患者无局部复发或远处转移，3人局部复发，2例肺转移患者带瘤生存，3例因肺转移死亡。结论：采用股动脉介导的SIDS新辅助化疗对DFN具有良好临床疗效，结合人工假体置换是对DFN的有效治疗策略。

　　股骨远端是原发骨肿瘤尤其是骨肉瘤的最好发部位，根据此部位肿瘤的血液供应特点，我们采用埋置化疗泵于股动脉，通过新辅助化疗的方式进行介入化疗，待肿瘤有良好化疗反应后予以肿物广泛边缘切除及功能重建，取得良好临床效果，现报道如下：

1.1 一般资料

　　39例患者中，男21人，女18人，年龄5-64岁，平均年龄25岁。肿瘤均位于股骨远端。其中骨肉瘤33例，恶性纤维组织细胞瘤6 例。所有患者均采用同侧股动脉SIDS方法进行化疗，术前根据肿瘤反应介入化疗3-5次。术后继续化疗3次以上。

1.2 介入化疗及后续治疗程序

　　术前化疗：经完善临床及影像学诊断后，首先根据肿物部位常规取纵切口行肿瘤组织活检，继而SIDS动脉灌注化疗装置(化疗泵)，所有患者均采用患肢股动脉逆行置管，置管长约8-15cm达到髂外动脉，导管与化疗泵相连，化疗泵埋植于切口附近皮下，术中即经化疗泵常规给予表阿霉素20mg。埋泵后给予化疗药物表阿霉素(EADM)50 mg/m2、顺铂(CDDP)120 mg/m2，经化疗泵维持3天，同时全身给以保肝、支持及水化治疗。2～3周重复下一周期化疗，2-3周期后观察疗效，判断是否行手术治疗。

　　手术治疗如下：2例患者行截肢术，3例患者采用保留骨骺的灭活再植术，2例患者因拒绝手术一直采用以介入化疗为基础的保守治疗，其他患者均行肿瘤广泛边缘切除、定制人工关节置换术

　　手术后待切口愈合拆线即进行术后化疗，术后顺铂继续采用动脉介入化疗，如果术后病理判断肿瘤化疗效果佳(>90%坏死率)，则继续采用原方案，如果效果欠佳，通常骨肉瘤全身静脉加用氨甲喋呤、异环磷酰胺等药物，恶性纤维组织细胞瘤加用异环磷酰胺、氮烯咪胺等药物。

结果：

　　随访时间为24-150月，平均随访时间42个月，根据临床症状、影像学分析及手术时病理来判断化疗效果：

　　临床止痛效果 本组随访39例患者化疗前，中度疼痛22例(占56%)，重度疼痛17例(占46%)。经1～3次化疗后，疼痛缓解明显，其中CR 30例(77%)，PR 8例(21%)，(NC)1例(3%)，总有效率RR为(38例)97%。止痛的持续时间与就诊时发病时间、肿块大小、恶性程度及化疗次数有关。良好的止痛效果通常伴随着患者食欲增加，精神改善，全身状况好转。

　　骨病变影像情况 本组患者经过3次以上化疗后，29例患者出现良好的影像学改变，通过学X线、CT表现观察到肿瘤与周围组织影像清晰，软组织肿块缩小，骨瘤减少，钙化修复增多。骨膜反应范围减小，呈修复趋势，肿瘤区边缘清楚，肿瘤与周围组织边界较清晰，肿瘤呈修复趋势，部分区域液化钙化，并出现假包膜包裹。典型病例见图1-1及2-1。

　　39例手术患者均有完整的化疗前活检及化疗后手术切除的病理资料，其中轻度化疗反应5例，中度化疗反应17例(43.5%)，重度化疗反应17例(43.5%)，中重度以上化疗反应占87%。肿瘤组织显示不同程度的变性、坏死、纤维化、玻璃样变，难以见到典型的肿瘤细胞，见图1-2及2-2。

　　在后续治疗中，我们对2例患者采取截肢术，这2例患者均为年龄小(7岁及9岁)、肿瘤巨大、局部软组织条件差不适合保肢者;3例影像学明确显示肿瘤未突破骺板的患者采用肿瘤切除后灭活再植的方法;2例患者因拒绝手术采用化疗为基础的保守治疗，分别在2年及4年发生肺转移;其他患者采用人工假体置换，其中有5例因患者处于生长期考虑骨骺发育问题采用可调节式人工假体，6例采用放射粒子I125与人工关节复合假体方法，假体置换包括3例术前病理骨折的患者。人工关节置换采用定制含有股骨柄的人工膝关节假体：术后3例患者出现局部复发，2例在继续化疗基础上行局部切除，1例行截肢术;有2例患者随访期间发生肺转移为带瘤生存，另有3例患者出现肺转移最终死亡。其他31例患者目前无瘤生存。

　　对32例人工假体置换患者采用Enneking骨肌肉肿瘤术后下肢功能评分标准进行评定，根据保留肢体疼痛与否、活动功能、患者满意度、承重方式、行走能力及步态等6方面进行评分：其中优21例(66%)，良9例(28%)，差2例(6%)为术后局部感染患者。

　　讨论

　　如何提高骨与软组织恶性肿瘤患者的无瘤生存率是骨科医生面临的挑战：化疗使骨肿瘤患者生存率及生存期得以延长，自从Rosen G等于上世纪70年代末首先提出新辅助化疗以来，在术前即开始应用化疗有利于恶性骨肿瘤保肢的进行和成功已成为共识，目前通过新辅助化疗85%-90%的恶性肿瘤病人可以进行保肢治疗。

　　在对于化疗的策略上，我们认为介入动脉化疗较静脉化疗具有更好疗效，具有以下优势：(1)肿瘤局部药物浓度显著提高，大剂量化疗可形成局部超高浓度，可通过物理扩散作用直接进入肿瘤细胞内达到有效浓度，研究表明，化疗药物的浓度与其疗效在一定范围内是有明显量效关系比的，化疗药物浓度每提高1倍，其疗效可提高约10倍。而采用动脉介入化疗，肿瘤局部的药物浓度为全身静脉化疗的4-6倍以上，特别是对于浓度依赖性的顺铂来言能明显增加疗效[1]。就股骨远端肿瘤而言，肿瘤的供血动脉无论来自股深动脉或是腘动脉，均为股动脉的分支，这样采用股动脉的介入化疗就非常有特异性。而从另一方面讲，股动脉结扎导致下肢的缺血坏死率达到50-80%，也说明股动脉对下肢供血的重要性;(2)采用动脉给药，避免了静脉给药时药物经肝脏的降解去活性化作用，高浓度的化疗药直接以分子原形对肿瘤细胞发挥作用;(3)局部动脉化疗，毒副作用低于同等剂量全身给药，可缩短疗程间隔时间;(4)SIDS动脉化疗持续给药，有利于保持肿瘤供血区域有效药物高浓度时限;(5)SIDS动脉化疗装置可建立永久性局部动脉灌注化疗通道，可术前、术后多次介入化疗，简便易行，减轻患者痛苦，节省费用[2]。总之我们所强调的是肿瘤局部药物的持续超高浓度，化疗药物在经过肿瘤区域后还是要经体循环作用于全身。而且在介入动脉化疗基础上不排斥及反对全身化疗，特别是术后化疗方案上，可根据肿瘤坏死率调整化疗用药，加用全身静脉化疗从而消除潜在的亚临床病灶、降低肿瘤可能发生的转移。

　　股骨远端是恶性骨肿瘤发生率最高部位，就骨肉瘤而言，其好发部位依次为:股骨远端和胫骨近端;其次为肱骨近端，而这三个部位的发病比率为4:2:1，我们临床上统计DFN占所有治疗的恶性骨与软组织肿瘤的55%左右，所以DFN治疗是骨肿瘤科医生时时面临的问题。在从我们临床治疗上分析，术前行介人化疗的可以明显缓解肿瘤局部疼痛，疼痛缓解通常伴随患者一般情况改善;同时能促进肿瘤坏死、减少肿瘤体积，而这两优势使肿瘤的广泛切除率增加，进而增加保肢率，这与国外研究结果一致，如Abe S[3]等发现许多分期达IIB的膝关节周围骨肉瘤患者通过介入动脉化疗使肿瘤体积缩小、边界清晰，广泛切除成为可能。对于具体用药方面，Wilkins RM[4]通过顺铂与阿霉素两种药物进行肢体骨肉瘤化疗，其中顺铂采用动脉灌注方法，通过血管造影观察化疗效果，采用Kaplan-Meier统计法进行生存分析认为，化疗后10年患者存活率可达到92%，无瘤存活率为84%的优良效果，与我们结果相近，在3年以上的随访中，我们达到治疗病例的存活率85%，无瘤存活率79%的良好效果。同样对大宗病例研究表明，动脉顺铂给药显示86%以上患者肿瘤动脉供血减少超过90%，且术中病理显示82%有良好的组织学反应[5]。

　　术前化疗结束后，手术是治疗DFN的基本步骤，我们治疗2例未行手术的患者均发生肺转移，这两患者前期化疗效果非常好，但因患者拒绝手术，分别在治疗后2年及4年发生肺转移，同样说明手术的重要性。对其中5例处于生长期的患者因考虑生长不等长问题采用可延长式人工假体[6]，其中4人分别在术后2-3年进行4-5cm的肢体延长，无神经血管并发症，肢体功能优良;对6例高危局部复发患者(已发生病理骨折、对侧肢体因骨肉瘤已截肢等)采用放射粒子I125与人工关节复合假体方法[7]，术后均未出现局部复发;而且对于病理骨折的患者，从我们治疗体会及文献报道，在介入化疗基础上的保肢策略同样能取得很好的治疗效果[8、9]。对于DFN切除范围，原则是在不影响软组织覆盖和假体稳定性的情况下，尽可能多切一些病变周围组织，甚至切除较多影响膝关节稳定时，同样可以通过肌皮瓣重建方法获得良好效果[10、11]。手术常规采用定制带股骨柄的膝关节假体重建，这种假体具有可行个体化设计、手术相对简单、局部并发症较少、肢体功能恢复满意等优点，尤其是股骨远侧的周围软组织丰富，切口易愈合，手术并发症较少，临床疗效较好。

　　对于术后化疗，我们同样采用介入动脉化疗，既往及现在均有许多研究证实局部介入化疗与静脉化疗相比较能减少术后局部复发，达到对原发肿瘤的有效控制。而对于药物选择上，如果术后病理证实化疗反应好则不需更改化疗方案，特别病理证实见肿瘤坏死率超过90%以上，则术后不需更改化疗方案，这种策略对软组织肿瘤如恶性纤维组织细胞瘤同样适用[12]。

　　综上所述：SIDS新辅助化疗对DFN具有良好临床疗效，能够达到有效止痛，明显减少肿瘤体积，降低局部复发率，术后结合人工假体置换是对DFN的有效治疗策略。同时我们目前为止存在病例数较少，随访时间较短的不足，对DFN治疗既要有系统的治疗，又要考虑个体化的差异，更需要大宗病例系统治疗的长期随访，以期全面提高DFN的临床疗效。

　　参考文献

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