鼻咽癌治疗新进展

门诊时间：08:00-18:00 疾病疑问咨询入口

　　作者：曾宗渊/夏良平 来源：《肿瘤学杂志》2003年第9卷第1期

　　【摘要】:该文重点综述了鼻咽癌非常规分割照射、立体适形放射治疗和诱导化疗、同步放化疗、时辰化疗两方面新进展,同时也综述了挽救性手术及生物治疗的应用。

　　【关键词】:鼻咽肿瘤 综合疗法 放射疗法 药物疗法

　　中图分类号:R739.63 文献标识码:A 文章编号:1671-170X(2003)01-0036-04

　　The Progress on the Treatment of Nasopharyngeal Carcinoma ZENG Zong-yuan, XIA Liang-ping

　　(Cancer Center, Sun Yarsen University, Guangzhou 510060, China)

　　Abstract: This article reviewed the new advances in the treatment of the nasopharyngeal carcinoma，including radiotherapy and chemotherapy, such as 3-DCRT, IMRT, induction chemotherapy, concomitant chrono-chemotherapy etc. The salvage surgery and the biotherapy were reviewed too.

　　Key words: nasopharyngeal neoplasms; comprehensive therapy; radiotherapy drug therapy.

　　曾宗渊教授为患者诊断病情

　　目前鼻咽癌放射治疗已经有了长足的发展。为进一步提高鼻咽癌的局部控制率和降低远处转移率,人们已将化疗作为综合治疗的主要组成部分进行了大量随机研究。由于复发性鼻咽癌的再放疗损伤大,挽救性手术包括原发灶和继发灶手术治疗也得到了广泛开展。生物治疗尽管研究得较多,但大部分还是停留于实验阶段。本文旨在从以上几个方面进行综述。

1、放射治疗

　　为改变常规分割放疗疗效欠佳和对正常组织损伤大的缺点,近年来鼻咽癌放射治疗的研究主要集中在非常规分割照射和立体适形放射治疗两方面。

1.1非常规分割照射

　　近年来,人们对放射生物学有了新的发现:放疗后肿瘤群体的潜在倍增时间缩短;人体肿瘤放疗后4周左右出现加速再增殖;肿瘤细胞的再增殖随放疗疗程的延长而增加,由此而出现了超分割放疗,它规定两次分隔时间在6h~8h,这正好比晚期反应组织修复亚致死损伤和潜在性致死损伤所需的3h~4h要长得多,这就是超分割放疗的理论基础。应用于鼻咽癌治疗的有常规超分割、加速超分割、后程加速超分割、分段加速超分割、同期小野加量加速超割等。

　　常规超分割:超分割放疗能将放疗期间因加速再增殖而产生的额外肿瘤细胞杀死,铲除复发的根源。在随机资料中甘浪舸发现超分割组3年无瘤生存率高于常规分割组(93.9%vs81%),同时超分割组咽黏膜急性反应也较严重,但能耐受,后遗症少,认为超分割放疗不失为一种优选放疗方案。加速超分割放射治疗:与常规超分割不同,加速超分割放射治疗常采用超分割方法,总剂量同常规超分割或稍减少,但总疗程时间明显缩短。陈显钊等2将266例鼻咽癌随机分为加速超分割(AHF)和常规分割组CF)。AHF组方案为D79.20y/72次/24个治疗日,全程32天,1.1Gy/次,每天3次,各次之间间隔>6h。结果发现AHF组的治疗结束病灶全消的比率和1年生存率优于对照组(P<0.01和P<0.05),同时急性放射反应也增加,有10.7%患者需要短期中断疗程进行支持治疗,虽然急性放射反应较重,但大多数患者可以耐受。在EWeh研究的病例中AHF组的生存率并不比CF组高,同时放疗副反应则增加了,放疗副反应的增加可能和作者对所有患者进行了PF方案诱导化疗有关。

　　超分割合并缩野加量放射:胡超苏[4]将48例鼻咽癌患者随机分为超分割合并缩野加量组(研究组)和常规放射组(常规组)。研究组总疗程从常规放射的7.5周缩短到6周,总剂量则由70.2Gy提高到74Gy,获得治疗增益20%。结果发现研究组与常规组相比:5年局部控制率高(100%和75.0%,P<0.05)、5年生存率高(62.5%和58.3%),急性黏膜反应高,但能耐受。

　　后程加速超分割:头颈部鱗癌加速再增殖一般发生在放疗开始后(4±1)周。朱小东[ 5]采用后程加速超分割来治疗鼻咽癌。共人选268例,早期鼻咽癌分成常规分割放疗组(A组)和后程加速超分割组(B组),晚期鼻咽癌随机分成常规分割放疗组(C组)、后程加速超分割组(D组)和后程加速超分割同步应用DDP及5-FU化疗组(E组)。各组病例均先予面颈联合野(少数用耳前野)常规分割放疗至36Gy~40Gy后缩成耳前野,A、C组继续按常规分割方案放疗总量70cy~76Gy,B、D、E组则改为加速超分割放疗,1.50Gy/F,2次/天(间隔6小时以上),10次/W,总剂量69Gy/6W/40F,少数总剂量70Gy~72Gy结果发现不管在早期还是晚期病例中后程加速超分割加或不加同步化疗其原发灶肿瘤消退剂量明显低于常规分割组(P<0.01或P<0.05),在晚期病例中前者肿瘤消退率也高(P<0.01或P<0.05),但在早期病例中后程加速超分割并无优势[ 6 ],同时各组急性反应无差异。

　　腔内近距离超分割推量照射:鼻咽癌高剂量率腔内后装治疗主要适用于首程放射治疗的计划性推量( boosting)或足量外照射后残留以及复发病灶的治疗。常规后装放射治疗都是采用单次6Gy-8Gy的较高剂量,间隔数日后重复,从放射生物学的角度看,较低分次剂量的连续多次照射则具有更大的生物学优势。吴君心[7]对先体外常规放射治疗50Gy~66Gy后,CT、MRI证实大部分肿瘤侵犯深度在鼻咽部黏膜下≤10mm的128例鼻咽癌进行腔内近距离放射治疗,剂量分割采用超分割2.5Gy~3.0Gy/次,2次/d,间隔6h,总剂量12cy-24Gy,中位剂量18Gy。3、4年无瘤生存率分别为84,2%、74.9%,3、4年局部无复发生存率分别为97.1%、92.7%。腔内后装推量对于体外照射剂量理论上可比单纯照射有所降低,这对于减少体外放射治疗的近期和远期放疗反应有重要意义。但是究竞可降低到哪个剂量水平比较安全?吴君心[7]在研究腔内后装推量的同时将常规外照射剂量分成56Gy组、60Gy组和66Cy组,发现3组复发率无差异,但56Cy组正常组织的损伤率低,认为T1、T2期鼻咽癌计划性外照射的剂量可以降低至56Gy。后装放疗的有效范围是≤10m,当肿瘤位于鼻咽旁区则无能为力了。潘建基[8]应用鼻咽旁区插植配合体外放疗则很好地解决了这个问题。咽旁区在模拟机引导下插入1~4根施源管,采用高剂量率近距离治疗机,放射剂量25Gy/次~4.0y/次,2次/d,间隔>6h,总剂量12Gy~20Gy,3d~4d完成。不仅提高鼻咽癌咽旁区残留的局部控制率,也拓宽了鼻咽癌近距离放射治疗的适应证。

1.2立体适形放射治疗

　　目前研究得较多的立体适形放射治疗包括三维适形放射治疗(3 dimentional conformal radiation thera-Py,3DCRT)和调强适形放射治疗( (intensity modulated

　　radiation therapy,IMRT)。立体适形放射治疗技术大大改善了肿瘤靶区和周围正常组织和器官之间的剂量关系,使正常组织所受照射剂量水平下降,治疗区范围大为缩小,肿瘤靶区剂量大为增加,提高放射治疗增益比。

　　三维适形放射治疗:3DCRT采用计算机控制的多叶光栅,立体定位和三维TPS,使高剂量区的剂量分布在三维方向上和靶区的形态相一致。郑小康[9]认为三维适形放疗技术用于局部复发鼻咽癌具有明显的剂量分布优势:26例患者密集肿瘤区( gross tu-mor volume,GⅣV)最大径1.0cm~5.0cm(平均3.1cm)。全组病例均采用每次5~7个固定适形野照射,PIV平均最大剂量、最小剂量、平均剂量分别为(104.1±1.3)%、(92.1±2.8)%、(99.2±1.7)%。时间一剂量一分次处方:65Cy~706y/26-28次,共5~5.5周。随访8-26个月,中位随访时间17个月。随访期内肿瘤局部控制率88.5%,84.6%患者生存,76.9%无瘤生存。再程放疗所致急性放射反应少而轻。累计后遗症发生率19.2%,放射性功能损害发生率15.4%。可见3DCRT其局部控制率高、放射反应和后遗症较少。该技术可实施不同的分割照射方法,且其治疗的精确度明显优于常规治疗。林少俊[10]对41例鼻咽癌局部复发病人行超分割适形放疔,1.3y/次,2次/天,90%等剂量线59.8Gy,4.6周内分46次完成。结果发现适形放疗的等剂量线分布在三维方向上与靶区适形,治疗有效率均达93%,且无鼻咽黏膜坏死、视神经损伤。同时作者进一步探讨了分割方法:将41例患者分成低分割适形放疗和超分割适形放疗两组,前者超分割照射39Gy后进行低分割适形放疗,80%等剂量线4Cy-7Gy/次,总量20Gy~24Gy,分4次在2周内完成,发现治疗有效率、急性放射性黏膜炎、后组颅神经损伤、张口困难两组相似:但低分割组22%鼻咽黏膜坏死,3.7%视神经损伤,高于常规超分割组,认为低分割适形放疗不宜采用。

　　经典适形放疗PTV内剂量不均匀虽然较常规放疗有效地降低了正常组织受量,但等剂量曲线仍欠完美。PTV内剂量不均匀造成部分黏膜照射量过高,低分割照射引起粘膜严重损害。另外,PTV外仍有部分正常组织包绕在80%~90%等剂量曲线内,造成肿瘤临近结构如视神经、颞颌关节和颈动脉鞘区照射量过高,导致病人视力下降、张口困难和后组颅神经损伤。因此人们开始应用调强适形放射治疗[10]。

　　调强适形放射治疗(IMRT):IMRT是放疗技术的一大进步和21世纪放射治疗的主要方向,它有更好的靶区剂量分布和适形度。邓小武[11]曾对IMRT物理剂量进行了验证,发现与计划剂量比较,所研究的43例患者实际测量剂量的相对误差范围为-0.74%~4.98%,并近似正态分布,并且实际测量的剂量梯度变化与计划剂量梯度一致。但IMRT的计划和实施是一个复杂系统过程,任何微小误差都可能导致最终剂量分布的很大误差,作者选取了剂量梯度变化较大的一个计划,其梯度值为15%/mm,该处重复摆位测量同一点的剂量,其最大与最小值的相对差别为1.97%,进一步说明了IMRT的可靠性。盛晓芳[12]总结了10例复发性鼻咽癌的疔效,IMRT处方剂量:4周共57Cy/19次,完全缓解6例,部分缓解4例,2例局部再次复发,1例肺转移,2例病人死亡,全组中位生存时间14个月。在安全性方面,卢泰祥[13]总结了15例头颈肿瘤资料,其中初治鼻咽癌4例,未控或复发鼻咽癌8例。照射靶区和敏感器官按ICRU 50号文标准勾划,敏感器官照射的平均剂量都明显低于常规照射时的受量,这和盛晓芳[12]发现的一致,所有病例中除部分患者有体重下降和轻度口腔黏膜反应外,所有患者均能耐受这一治疗。剂量分布:卢泰祥[13]发现尽管全部病例肿瘤体积的目标剂量是10Gy~76Gy,但最后靶区的平均剂量可达到11.42Gy~78.04G。在盛晓芳[18]的病例中PⅣ剂量平均25~28天,(59.65±2.47)Gy/19次;均匀指数(最大剂量/处方剂量):1.18±0.06,95%PⅣ的接受剂量为(53.2±1.36)Gy以上,低于95%处方剂量的体积(5.4±1.2)%。具体实施:用孔雀系统的 CORVUS做逆向治疗计划设计,用MMC作共面旋转照射。照射野每5°变换一次,从105°~255°旋转照射。 Leybovich[14]认为,对于鼻咽肿瘤的IMRT,不管对肿瘤的覆盖还是对眼球晶体和视神经的保护,用23个床面角度的非共面照射比共面照射要好。所以IMRT即期疗效理想,有较好物理剂量分布和有效地保护邻近敏感器官。

2、化疗

　　近年鼻咽癌的化疗主要集中在诱导化疗、同步放化疗和时辰化疗方面。尽管各种化疗开展得如火如茶,但各自的疗效至今尚无定论。

　　诱导化疗:大部分学者对诱导化疗能够提高鼻咽癌患者的生存率持否定态度。但在特殊病例如T3-4、N2-3中,诱导化疗是有一定作用的。马骏[15]总结了440例晚期鼻咽癌患者的随机资料发现新辅助化疗能明显提高T3-4期的局部控制率,但对N2-3病人的远处转移率无影响。 EL-Weshi[3]发现对诱导化疗PR和/或CR的鼻咽癌患者的5年生存率和无瘤间隔期显著性高于诱导化疗无效者(60%vs16%,59%vs18%),认为鼻咽癌对诱导化疗的有效率是预测患者预后的有力指标。

　　同步放化疗:石玉生[16]将86例局部进展期鼻咽癌,前瞻性随机分为同时放化疗组(R+C组)和单纯放疗组(R组),进行疗效对比。两组病例放疗方法相同,放化疗组于放疗同时给予5-氟尿嘧啶(5-Fu)和平阳霉素(BLM-A5)。结果:放化疗组较单放组肿瘤退缩速度明显加快(P<0.05),2年内肿瘤局部复发率下降(P<0.01),远处转移率两组无差异(P>0.05)。放化疗组较单纯放疗组毒副反应发生率高(P<0.05),但经对症治疗均能顺利完成治疗,后遗症两组无差异(P>0.05)。

　　时辰化疗( chrono-chemotherapy):资料表明肿瘤患者的化疗效果和毒副作用受给药时间的影响,并且肿瘤患者的日周期节律与正常人明显不同,杨兴龙[17]将50例局部晚期复发转移的鼻咽癌患者随机分成时辰化疗组和常规化疗组,两组临床特征和其他治疗方法基本相同,只是前者按时辰给药:DDP20ng/m2/day,每天从10:00到22:0,5-Fu600m2/day,每天从22:00到第2天10:0,连用5天,间歇16天重复。结果发现时辰化疗组与常规组相比,CR率和有效率(CR+PR)均有提高,毒性反应低,并且认为同时放疗与DDP联合5-Fu的时辰化疗是治疗晚期复发转移鼻咽癌的有效方案。

3、生物治疗

　　生物治疗在理论上来看有很大的优越性,但目前在临床实践中则有待进一步研究和改进。为此,Chua[18]研究了鼻咽癌患者外周血中EBV特异性的CILs(肿瘤浸润淋巴细胞)过继免疫治疗的可行性。发现鼻咽癌患者外周血中CTL比健康人少,当患者外周血中CL小于150时,则肿瘤细胞胞浆内的EBV负荷就增加,并且CTL会随着复发和转移而降低,当把自体CTL回输给患者时,则可维持患者外周血中高数量的CTL,减少肿瘤细胞胞浆内病毒负荷,同时并未引起发热等并发症。

4、挽救性手术

　　尽管放射治疗对于复发性鼻咽癌仍然有较好的疗效,但两程外照射累积剂量超过100Gy,严重的放射后遗症的发生机会则显著增加,因此挽救性手术治疗复发性鼻咽癌临床上也有所开展,鼻咽部原发灶的手术疗效仍有争论,但颈淋巴结复发灶的手术治疗取得了积极的疗效。颈淋巴结复发者可采取局部淋巴结切除术和根治性颈清扫术,哪种方式更好则至今还存在争议[19],徐震纲[20]认为单一淋巴结可采用淋巴结切除术,而对于多个淋巴结者宜进行根治性切除术。在王跃建[19]综述的颈部复发病例中,挽救性手术者的5年生存率明显比经放疗者为高(30%~50%vs11%~19.7%)。总体看来,虽然鼻咽癌放疗失败后挽救性手术取得了一定的疗效,但尚未达到理想水平。

　　参考文献

　　[1]甘浪舸.超分割放射治疗鼻咽癌142例前腑性观察[J].广西医科大学学报,199,16(5):664-665.

　　[2]陈显钊,唐启信.加速超分割放射治疗鼻咽癌前瞻性研究的近期结果[J].中国肿瘤临床,1998,25(10):742-745.

　　[3 ]EI-Weshi A, Khafaga Y, Allam A. et al. Neoadjuvar chemotherapy plus conventional radiotherapy or accelerate hyperfractionation in stage Ⅲ and Ⅳnasopharyngeal carck-noma-a phase I study[J]. Acta Oncol, 2001, 40(5):574-581.

　　[4]胡超苏,环素兰,张有望,等.鼻咽癌超分割合并缩野加量放射的前瞻性随机研究[J],中华放射肿瘤学杂志.198,7(2):93-96.

　　[5]朱小东,王安宇,李龄,等后程加速超分割放疗和同程化疗治疗鼻咽癌的前瞻性临床研究[J.四川肿瘤防治.199,12(4):34-36.

　　[6]朱小东,王安宇,李龄,等,后程加速超分割放疗和同程化疗治疗I~Ⅱ期鼻咽癌的疗效观察[J].癌症,2001,20(2):180-182.

　　[7]吴君心,潘建基,陈梅,等,鼻咽癌腔内近距离超分割推量照射的研究[J].中华放射肿瘤学杂志,2001,(3):175-179.

　　[8]潘建基,吴君心,陈传本,等,鼻咽旁区插植配合体外放射治疗鼻咽癌[J].中华放射肿瘤学杂志,2001,10(1):79.

　　[9]郑小康,马骏,陈龙华,局部复发鼻咽癌三维适形放疗初步观察[J].症,2001,20(2):175-179.

　　[10]林少俊,潘建基,吴君心,等、鼻咽癌局部复发适形放疗近期疗效分析[J].癌症,2001,20(2):171-174.

　　[11]邓小武,黄劭敏,钟宁山,等,调强放射治疗的物理剂量验证|J].癌症,2001,20(10):1092-1094.

　　[12]盛晓芳,鲁飞,孙磊,等,调强(IMRT)放疗复发性鼻咽癌初期报道|J,中国癌症杂志,2001,11(3):213-216.

　　[13]卢泰祥,韩非,赵充,等.适形调强放射治疗在头颈肿瘤总的临床应用[J].癌症,2001,20(10):1098-1099.

　　[14] Leybovich LB, Dogan D, Sethi A, et al. Comparison of IMRT plans for treatment of paranasal I sinus and nasophary tumors: tomographic technique with and without couch an-gulation and MLC-based static step-and-shoot technique with coplanar versus non-coplanar beams[JI. Int J Radiat Oncol Biol Phys,2000,48(3):152-153.

　　[15]马骏,麦海强,洪明晃,等.中晚期鼻咽癌新辅助化疗联合放疗前瞻性临床试验的长期结果[J].癌症,2001,20(5):505-510.

　　[16]石玉生.局部进展期鼻咽癌同时放化疗的近期疗效观察[J].第一军医大学学报,199,19(2):153-154.

　　[17]杨兴龙,刘杰.一种晚期复发性鼻癌的时辰化疗方案疗效观察[J].中国肿瘤临床,2001,28(1):42-45.

　　[18] Chua D, Huang Zheng B, et al. Adoptive transfer of autologous Epstein-Barr virus-specific cytotoxic T cells for nasopharyngeal carcinomaJ1. Int J Cancer, 2001, 94(1):73-80.

　　[19]王跃建,王天铎.鼻咽癌手术进展[J].耳鼻咽喉-头颈外科,2000,7(2):125-127.

　　[20]徐震纲,屠规益,唐平章.鼻咽癌放射治疗失败后的手术治疗[J].中华耳鼻咽喉科杂志,1998,33(2):103-105.

• 临床研究·岛状胸锁乳突肌皮瓣在头颈肿瘤手术
• 喉癌治疗后原发灶复发的手术救援